חוקרים מאוניברסיטת תל אביב חשפו חוקים שמכתיבים הורשה אפיגנטית שלא דרך ה-DNA

חוקרים מאוניברסיטת תל אביב חשפו חוקים שמכתיבים הורשה אפיגנטית, כלומר הורשה שלא דרך שינויים ברצף ה-DNA, לאורך הדורות. את המחקר, שהתפרסם בסוף השבוע בכתב העת החשוב Cell, הוביל ד"ר עודד רכבי מהמחלקה לנוירוביולוגיה בפקולטה למדעי החיים ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, יחד עם תלמידתו לאה חורי-זאבי.

"יצורים חיים מגיבים לסביבתם על ידי שינויים אפיגנטיים", מסביר ד"ר רכבי, "כלומר שינויים שאינם שינויים ברצפי ה-DNA עצמם. שלא כמו שינויים גנטיים, שהם שינויים קבועים, שינויים אפיגנטיים הם פלסטיים ודינמיים. כך, לדוגמא, בתגובה לאתגרים סביבתיים, מולקולות בשם small RNA יכולות לחסום ביטוי של גנים מסוימים ב-DNA עוד במהלך החיים של האורגניזם הבודד. רוב התגובות האפיגנטיות הללו נמחקות בתאי המין, בתהליך שנקרא תכנות מחדש (Reprograming). בגלל המחיקה הזאת של הזיכרון האפיגנטי, אימון שלנו בחדר הכושר היום לא יגרום לילדינו להיות חזקים יותר".

חמישים שנה לפני דרווין, ז'אן-בפטיסט לאמארק ניסח תיאורה של אבולוציה לפיה תגובות לסביבה יכולות לעבור מדור לדור, אבל כשל בזיהוי המנגנון, בין היתר כי התעלם מאותו תכנות מחדש בתאי המין. לאמארק סבר בטעות שלג'ירף יש צוואר ארוך מאחר שאבותיו מתחו את הצוואר כדי להגיע לעלים הגבוהים, מאמצים שנשאו פרי אצל הצאצאים שנולדו עם צוואר ארוך יותר. ולמרות שראייה פשטנית זו הוכחה כשגויה, גילויים חדשים בשנים האחרונות מצביעים על כך שהורשה אפיגנטית קיימת, והיא מתווכת על ידי העברת מולקולות מסוג small RNA מדור לדור.

מידע נרכש שעובר בתורשה

מעבדתו של ד"ר רכבי הוכיחה בעבר שתולעים מורישות לצאצאיהן מולקולות small RNA, אשר מכילות מידע לגבי סביבת ההורים וכך עוזרות בהישרדות הדור הבא. התולעים במעבדתו של ד"ר רכבי ירשו מידע לגבי הידבקות בווירוסים והמצב התזונתי של הוריהן. צוותו של ד"ר רכבי גם היה הראשון להראות שאנזימים ספציפיים, בשם RdRPs, מאפשרים העתקה והגברה של מולקולות ה-small RNA שעוברות מדור לדור, כך שהתגובה האפיגנטית אינה "נשכחת" במרוצת הדורות, אלא מתעוררת מחדש שוב ושוב בזכות האנזימים האלה.

עם זאת, עד היום לא היה ידוע למה רוב התגובות האפיגנטיות מורשות במספר מועט של דורות, בדרך כלל שלושה עד חמישה – צוואר הבקבוק של ההורשה האפיגנטית. ההנחה הייתה שהתגובות האפיגנטיות פשוט נהרסות עם הזמן, בתהליך של דילול. הנחה זו לא לקחה בחשבון את האפשרות שגם התהליך האפיגנטי מבוקר. באופן דומה, עד להכרת הקהילה המדעית בעבודתו פורצת הדרך של הנזיר גרגור מנדל בראשית המאה ה-20, אותו דילול של תכונות ההורים היה ההסבר המקובל, והשגוי, להורשה הגנטית. במחקרם החדש הדגימו ד"ר רכבי וצוותו שישנם חוקים המכתיבים אילו תגובות אפיגנטיות "ייזכרו" ואילו "יישכחו" על ידי הצאצאים – ולכמה דורות.

"גילינו תהליך אקטיבי, מנגנון הורשה אפיגנטי שאפשר להפעיל אותו ואפשר לכבות אותו", אומרת לאה חורי-זאבי, סטודנטית מהמעבדה של ד"ר רכבי ושותפה למחקר החדש. "אנחנו מתארים תהליך של היזון-חוזר בין מולקולות small RNA, שמווסתות את ביטוי הגנים ועוברות בתורשה, לבין אותם גנים שנדרשים כדי לייצר ולהעביר את ה-small RNA בין הדורות. ההיזון החוזר הזה קובע מתי זיכרון אפיגנטי יעבור בתורשה ומתי לא, ולכמה דורות. ברגע שבודדנו את הגנים הרלוונטיים, גנים שקראנו להם MOTEK genes, קיצור של MOdified Transgenerational Epigenetic Kinetics genes, אנחנו יכולים, למעשה, להתערב בקביעת משך ההורשה האפיגנטית".

לאפס את שעון העצר

החוקרים גילו שכאשר יוזמים בצורה מלאכותית תגובה אפיגטית מסוימת בתולעים, כלומר מבקרים את פעולתו של גן ספציפי, בעצם מאפסים את "שעון העצר" של מנגנון ההורשה האפיגנטית, כך שהתגובות האפיגנטיות המורשות אינן נשכחות כעבור שלושה עד חמישה דורות. על ידי הפעלה חוזרת ונשנית של המנגנון, ועל ידי הנדסה גנטית של קבוצת הגנים MOTEK, הצליחו החוקרים להכפיל את מספר הדורות שהושפעו מהתגובה האפיגנטית של הוריהם.

כעת צוותו של ד"ר רכבי מתכוון לבחון את מנגנוני ההורשה האפיגנטיים גם במינים אחרים. "יתכן שגם בקרב בני אדם חוקים דומים מווסתים הורשה אפיגנטית", מסביר ד"ר רכבי, "אבל ימים יגידו אם אלה בדיוק אותם מנגנונים שאנחנו זיהינו אצל התולעים. אם כן, פירושו של דבר בחינה מחדש של כל תהליך ההורשה. למשל, יכול להיות שאבחונים גנטיים של קבוצות סיכון למחלות שונות צריכים לכלול לא רק אנליזה גנומית, כלומר של רצפי ה-DNA, אלא גם אנליזה של מולקולות RNA מורשות. אלה יהיו חדשות טובות, כי כבר יש לנו רמזים מהמחקר הנוכחי על דרכים שבהן אפשר לבלום ולהמריץ הורשה אפיגנטית לאורך הדורות".